התקווה החדשה בהשתלות: השיטה לסילוק נוגדני דחייה

ד"ר אלכסנדר יוסיס
מנהל יחידת המחקר, מחלקת השתלות, המרכז הרפואי ע"ש רבין, פתח-תקוה
בשנה החולפת, 11 חולים המטופלים בדיאליזה עברו השתלת כליה וזכו לחיים חדשים הודות לשיטה החדישה לסילוק נוגדנים מזיקים שהופעלה לראשונה בישראל במרכז הרפואי ע"ש רבין בפתח תקווה. הצלחת השיטה המכונה "הצלה מנוגדנים" או בלעזHigh PRA Rescue , הוצגה בכנס החברה הישראלית להשתלות שהתקיים באילת בחודש יוני השנה. בתקופה המדוברת, נתגלתה רמת נוגדנים גבוהה בדמם של 13 חולים, שהמתינו כולם זמן רב להשתלת כליה. בארבעה מתוכם, התגלו הנוגדנים טרם ההשתלה, עובדה שמנעה השתלת כליה מקרובי משפחה, על אף מוכנותם והיערכותם לתרומה. בקרב תשעת החולים הנותרים, הופיעו הנוגדנים רק לאחר ההשתלה וגרמו להופעת צורה מיוחדת שעמידה לכל טיפול תרופתי, צורה המכונה דחייה מואצת. כאן המקום להסביר את נושא הנוגדנים ההשתלתיים, או כפי שהם מכונים גם "נוגדני הדחייה".
הנוגדנים הינם חלבונים המיוצרים באופן טבעי בגוף האדם ע"י המערכת החיסונית. תפקידם הוא להגן בפני מזהמים שונים כגון נגיפים (וירוסים). הנוגדנים המופרשים לדם מתקשרים למחולל המחלה ומשמידים אותו. לכל סוג של נוגדן שנוצר קיימת ייחודיות כנגד הגורם הספציפי, כלומר, לאחר חשיפתו של האדם לנגיף או לחיידק מייצרת המערכת החיסונית סוגים שונים של נוגדנים אשר מתמודדים עם המחלה ולאחר החלמת החולה נשארים ב"כוננות" עד למפגש הבא עם אותו מחולל מחלה שנגדו הם נוצרו. מצב זה המכונה "ריגוש" או "חיסון", נועד להבטיח התמודדות יעילה יותר עם זיהום חוזר ונשנה.
גוף האדם מסוגל אף לייצר נוגדנים כנגד רקמות או תאים של בני אדם אחרים. מצב זה אינו מתקיים באדם שלו בריאות תקינה, אך יכול להתרחש כאשר נחשף החולה לרקמת או תאים שמקורם בבני אדם, כפי שקורה בעת השתלת איבר, הריון או מתן עירויי דם. נוגדנים אלו המכוונים כנגד סמנים רקמתיים אנושיים מכונים "נוגדני ריגוש" או "נוגדני דחייה". במידה שמועמד להשתלה פיתח נוגדנים מסוג זה הוא אינו יכול עוד לקבל השתלה מאדם שכנגדו הוא "מרוגש". בעבר הלא רחוק, חולים שעברו השתלה מבלי להתחשב במציאת הנוגדנים ההשתלתיים, פיתחו דחייה מואצת ורובם איבדו את השתל תוך פרק זמן קצר ביותר – לעתים, שעות או ימים ספורים בלבד לאחר ההשתלה.
על מנת למנוע מצב זה, כל מועמד להשתלה עובר שתי בדיקות דם מיוחדות. הראשונה שבהם נקראת "נוגדני ריגוש כנגד המליאה" או בלעז PRA (Panel Reactive Antibodies) והיא מבוצעת באופן שגרתי, מדי חודש בחודשו, בקרב כל המועמדים להשתלה ע"י המעבדה המרכזית לסווג רקמות.
ערכי ה-RPA נמדדים באחוזים הנעים בין % 0-100 . מספר זה מבטא אחוז של אוכלוסיות, שהנוגדנים שבדמו של נתרם מסויים מגיבים כנגדן. לדוגמא אם לאדם RPA של 25%, אזי הנוגדנים בדמו יהיו מסוגלים לתקוף רקמות שונות, כולל איברים מושתלים של 25% מן התורמים האפשריים. כפי שניתן לראות בתרשים מס' 1, סיכוייו של החולה בעל RPA גבוה למצוא תורם, נמוכים פי שלושה מאלה של מועמד להשתלה ללא נוגדנים.
בנוסף למבחן RPA, חובה על כל מועמד להשתלה לבצע לפני ההשתלה מבחן נוסף המכונה "מבחן ההצלבה" או בלעז Cross Match. מבחן זה נועד למנוע הופעת דחיה מואצת ובוסס על הדגרת תאים לבנים מדמו של תורם עם נסיוב מדמו של המועמד לקבלת השתל. במידה ודמו של המועמד להשתלה משמיד תאים לבנים של התורם, משמע כי אצל המקבל ישנם נוגדנים כנגד סוג רקמתו של התורם. במקרה כזה מתעורר הכרח לבטל את ההשתלה מהתורם המיועד בשל חשש מאיבוד מהיר של השתל כתוצאה מדחיה מואצת.
בשנים האחרונות הפכה בעיית הנוגדנים ההשתלתיים לאחת הבעיות החריפות ביותר בהשתלות איברים. לפי נתונים סטטיסטיים עדכניים של המעבדה הארצית לסיווג רקמות בישראל (הבודקת, כאמור, את דמם של כל מועמדי ההשתלה מידי חודש בחודשו) כ-30% מכלל הממתינים להשתלה בארץ הם נושאי הנוגדנים.
במשך שנים רבות ניסו חוקרים ברחבי העולם למצוא שיטות טיפול שונות שנועדו לנטרול או להפחתת כמות הנוגדנם ההשתלתיים, אולם עד לתקופה האחרונה מאמצים אלו הוכתרו בהצלחה חלקית בלבד.
מחלקת ההשתלות שבמרכז הרפואי ע"ש רבין נטלה במשך שנים חלק פעיל במאמצים אלו, וכבר בשנת 1997 דיווחה על השתלה כליה מוצלחת בחולה שבו הצליחו הרופאים להפוך מבחן הצלבה חיובי לשלילי, בעזרת מתן חלבון מיוחד לנתרם.
פריצת הדרך הגדולה נעשתה בשנת 2002 שבה פרסמו מרכזי השתלות בחו"ל דיווחים אודות הצלחות בניטרול הנוגדנים ההשתלתיים, שהושגו ע"י הזלפת אותו חלבון המשולב בהחלפה של נסיוב הדם של הנתרם, המכיל נוגדנים, בתמיסת אלבומין ובמתן של תרופות המונעות דחייה.
שיטה זו המכונה RPA Rescue או "הצלה מפני נוגדני דחייה" מבוססת בראש ובראשונה על הזלפת חלבון גמה גלובולין, המופק מדמם של אנשים בריאים, שנתגלה כבעל תכונות לקשירת נוגדנים השתלתיים ולנטרולם. חלבון זה, הנסבל בדרך כלל היטב ע"י החולים, ניתן לממתין להשתלה או לחולה הסובל מדחייה מואצת של האיבר המושתל פעם ביממה, במשך 5-7 ימים. במקביל, מתבצע דיכוי כולל של המערכת החיסונית ע"י תכשירים תרופתיים כגון Prograf, Cellsept ובמקרה של דחייה גםThymoglobulin. פעם ביומיים מתבצעת גם פעולה של החלפת נסיוב החולה בעזרת מכונה המיוחדת בפעולתה והמכונה פלסמה-פרזיס (Plasmapheresis). פעם בשלושה ימים חוזרים מחדש על מחזור הטיפול כולו.
בתום מעקב של שנה במרכז הרפואי ע"ש רבין, התוצאות מצביאות על הצלחה של שיטה זו, אשר באה לידי ביטוי בהשתלות כליה מוצלחות בקרב 75% מן החולים עם כייל (רמה) נוגדנים גבוה טרם ההשתלה, ובהתגברות על דחייה מואצת ב-89% מן המושתלים בעלי מבחן המלבה חיובי ודחייה מואצת לאחר ההשתלה.
עם זאת, יש לציין שהטיפול הנזכר ברשימה זו הינו יקר ואינו כלול בסל הבריאות, כך שלכל מקרה נזקקים הרופאים לקבל אישור פרטני ממשרד הבריאות. מסיבה זו טיפול זה מוצע, לעת עתה, אך ורק לחולים שלהם תורם חי שמנוע מלתרום את האיבר עקב המצאות הנוגדנים אצל הנתרם. יש לקוות כי בעתיד הקרוב יוכרז הטיפול כחיוני ויינתן גם לחולים הממתינים זמן רב לתורם מגופה.